Las patentes de ADC de PHM incluyen amplios estudios preclínicos como justificación de la actividad antitumoral de los ADC, como es habitual. Se realizaron pruebas in vitro e in vivo. Estas últimas tenían en algunos casos una duración de hasta 330 días. Si tenemos en cuenta que previamente hubieron de definir y hacer la síntesis de los ADC, y después estudiar y procesar, calculo que los estudios preclínicos le tomaron a PHM mínimo 2 años.
Primera patente de ADC de ecteinascidinas.-
En esta patente, que incluye a la ecubectedina y al PM14, se generan veinte ADCs distintos que combinan con trastuzumab (el cual informan en la patente que adquieren a Roche) para hacer los estudios preclínicos. Aportan las tablas de resultados y gráficas de las pruebas preclínicas realizadas, que he analizado mediante IAs. Después he cotejado también mediante IAs los datos de potencia nanomolar y de la ratio de selectividad de estas preclínicas con los datos también preclínicos de los fármacos que se usan actualmente, que también son ADC, en las enfermedades a las que se dirigen.
Recordar aquí que la potencia del ADC es su efecto sobre el tumor y la ratio de selectividad es la concentración de ese efecto en las células tumorales en lugar de en las células sanas, que es lo que persigue un ADC: concentrar su potencia en el sitio preciso minimizando efectos adversos.
La información resumida es esta:
1. ADC dirigidos a HER2
Enfermedades objetivo: Cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de ovario, todos HER2 positivos. Fármacos estándares actuales que se usan:
- Trastuzumab deruxtecan: Nombre comercial Enhertu de Astrazeneca.
- Trastuzumab emtansina: Nombre comercial T-DM1-Kadcyla de Roche.
Varios ADC de ecteinascidinas con trastuzumab mostraron una potencia excepcional por encima de los estándares actuales, siendo el más potente un 20% superior y un 5% más selectivo que el ADC de Astrazeneca. Y un 80% más potente y un 150% más selectivo que el ADC de Roche. En modelos
in vivo, controló la enfermedad durante 120-210 días en función de la dosis. El ADC de Astrazeneca controla la enfermedad unos 120 días y el de Roche la controla unos 75 días.
Se da efectivamente la circunstancia de que el ADC de Astrazeneca es mejor que el ADC de Roche:
https://academianacionaldemedicina.org/publicaciones/div/trastuzumab-deruxtecan-versus-trastuzumab-emtansina-para-el-cancer-de-mama/ 2. ADC dirigidos a CD13
Enfermedades objetivo: Leucemia, fibrosarcoma, y potencialmente otros tumores CD13+ (como ciertos carcinomas y sarcomas). Estándares actuales:
- Enfortumab vedotin: Nombre comercial Padcev de Pfizer.
- Tisotumab vedotin: Nombre comercial Tivdak de Pfizer.
Varios ADC de ecteinascidinas con trastuzumab mostraron aquí también una potencia excepcional por encima de los estándares actuales, siendo el más potente un 80% superior a los dos fármacos de Pfizer y también con una selectividad excepcional, alcanzando valores de un 185% y un 511% superiores al Padcev y al Tivdak. Estos dos fármacos son también ADC provenientes de Seagen, que usan moléculas marinas como quimios (auristatinas).
Comentario.-
Los resultados de la segunda patente de ectes (con lurbi) aún siendo buenos no lo son tanto. Por otra parte, como comentaba, existen varias empresas chinas incluyendo cotizadas, otra de Singapur, alguna americana… desarrollando ADC con ecteinascidinas. Van a por la diana DLL3 principalmente. He analizado con IAs algo más por encima los resultados de sus preclínicas y me vuelvo a encontrar con el calificativo “excepcional”, como en los ADC con ectes, y como en el abstract de otro ADC dirigido a DLL3 que copié ayer en el foro.
En cinco años que llevo en PHM, había leído muchos ensayos y estudios con adjetivos como “prometedor” o “notable actividad…”. Pero “excepcional”, al menos que yo recuerde, no lo había leído. Y mucho menos leerlo 4 o 5 veces el mismo día. PHM, haciendo unos estudios preclínicos de un par de años y estudiando tan solo 20 ADC, consigue unos resultados que superan ampliamente en potencia y barren en selectividad a los actuales ADC de otras big pharmas. Son datos de preclínicas comparados con los datos de preclínicas de esos ADC.
Sería una pena, un auténtico desperdicio, que esto no se moviera. La primera patente de ADC con ectes se lanzó a finales de 2018 y se hizo pública al mundo en abril de 2020. Un año y medio después, septiembre de 2021, se lanzaron las primeras patentes y ensayos conjuntos Roche-PHM.
Aquí lo dejo.
Buen fin de semana a tod@s,
