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Carlagarcia

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Carlagarcia 22/12/24 23:09
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Tienen que cuantificar qué es lo que han visto en el grupo de metilados que no ha visto el Comité. Seguramente están esperando a abrir el control para poder validarlo.mejor antes de dar la datos cuantificados. Hasta entonces...
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Carlagarcia 22/12/24 22:36
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
La metilación del promotor de MGMT (O6-metilguanina-ADN metiltransferasa) en glioblastoma influye la sensibilidad a la Temozolomida (TMZ), pues las células con MGMT metilado carecen (o tienen muy reducida) la capacidad de reparar eficazmente las lesiones O6-metilguanina que causa la TMZ en el ADN. Esto se traduce en mayor citotoxicidad de TMZ.Sin embargo, cuando se combina con un fármaco que reduce la densidad de los “lipid rafts”, pueden ocurrir dos escenarios opuestos:---1. Hipótesis de efecto sinérgicoMayor daño por TMZ en células MGMT(-): Al no poder reparar el daño en O6-Guanina, las células acumulan mutaciones que desencadenan apoptosis o senescencia.Disrupción de rafts = menor señal de supervivencia: La reducción de lipid rafts disminuye la activación de vías como EGFR, PI3K/AKT o MAPK, que usualmente promueven resistencia frente a daños en el ADN.Resultado: En teoría, la combinación de daño genotóxico (TMZ) más la inhibición de vías de supervivencia (fármaco anti-rafts) llevaría a un efecto cooperativo.---2. Hipótesis de efecto negativo o “anulación”Respuesta adaptativa al daño: Aun con MGMT metilado, el daño extenso por TMZ puede inducir cambios profundos en el metabolismo celular y en la homeostasis de la membrana, activando rutas compensatorias que aumenten la síntesis o reposición de colesterol y esfingolípidos.“Reprogramación” lipídica: Durante la respuesta a TMZ, se pueden activar factores de transcripción (ej., SREBP) que incrementan la expresión de enzimas involucradas en la biosíntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) y esfingolípidos, contrarrestando la acción del fármaco que reduce los rafts.Selección de subclones: Las células más resistentes al daño por TMZ (incluso con MGMT metilado) podrían ser aquellas capaces de reconstituir rafts o de señalar de manera independiente a los dominios lipídicos. Esto “anularía” el efecto buscado de la terapia dirigida a rafts.---Conclusión breveEl estado de metilación de MGMT modula la sensibilidad a la Temozolomida; si está metilado, la TMZ es más efectiva. Sin embargo, esa misma mayor agresión sobre el ADN puede desencadenar respuestas celulares compensatorias que alteren la composición de la membrana (incluyendo la integridad de los lipid rafts). Por ello, dependiendo de las adaptaciones celulares y del contexto tumoral, la combinación de TMZ con un agente reductor de rafts puede potenciar o, por el contrario, interferir en la eficacia global del tratamiento.
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Carlagarcia 22/12/24 22:17
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Una posible explicación científica para la falta de efecto sinérgico (o incluso la interferencia) entre Temozolomida (TMZ) y un fármaco que reduzca la densidad de los “lipid rafts” en glioblastoma podría involucrar varios mecanismos celulares y moleculares. A continuación se describen algunos elementos que podrían contribuir a esta interacción:---1. Alteración de la homeostasis de colesterol y esfingolípidosLipid rafts: Estas microdominios son ricos en colesterol y esfingolípidos; su integridad es esencial para la localización y activación de muchas proteínas de señalización (por ejemplo, receptores tirosina quinasa como EGFR, integrinas, GPI-AP, etc.).Efecto del fármaco reductor de rafts: Al disminuir el contenido de colesterol o esfingolípidos en la membrana, se desestabilizan los dominios lipídicos que sirven de plataforma para varias vías oncoproliferativas, inhibiendo así la señalización tumoral.Influencia de TMZ: La Temozolomida es un agente alquilante que genera lesiones en el ADN (principalmente metilaciones en guaninas: O6-MeG, N7-MeG, etc.), activando rutas de reparación y estrés. En respuesta a ese daño, algunas células glioblastoma modifican su metabolismo lipídico, lo que podría contrarrestar o “reponer” de manera compensatoria los niveles de colesterol en la membrana. Por ejemplo, se ha descrito que el estrés genotóxico puede aumentar la expresión de enzimas involucradas en la síntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) o en la recaptación de lípidos, neutralizando el efecto reductor sobre rafts.---2. Activación de rutas de supervivencia alternativasRedundancia de señalización: Los glioblastomas tienen una gran plasticidad. Si una vía de señalización se ve comprometida (por ejemplo, la regulación de EGFR en rafts), pueden activarse vías paralelas (como PI3K/AKT o MAPK a través de receptores y adaptadores distribuidos en otras regiones de la membrana).Respuesta al daño de ADN: TMZ desencadena activación de p53 (cuando está funcional), ATM/ATR y otras quinasa reguladoras del ciclo celular. En algunos casos, esto va acompañado de una reprogramación epigenética y metabólica que puede potenciar rutas de señalización en regiones de la membrana fuera de los lipid rafts, disminuyendo la relevancia de su alteración.---3. Cambios en la internalización y tráfico de receptoresEndocitosis de receptores: Muchas proteínas asociadas a los lipid rafts (receptores tirosina quinasa, canales iónicos, proteínas GPI ancladas, etc.) dependen de la endocitosis mediada por caveolina o flotilina para su recambio y señalización.TMZ y vesículas intracelulares: El daño al ADN puede incrementar el tráfico de vesículas (exosomas, lisosomas, autofagosomas) con el fin de reciclar proteínas dañadas o modular la respuesta de estrés. Dicho incremento en el tráfico vesicular podría redistribuir o secuestrar proteínas que normalmente se localizan en rafts, disminuyendo así la dependencia del tumor a esos dominios lipídicos alterados por el fármaco reductor de rafts.---4. Inducción de resistencia adaptativaSelección de subpoblaciones celulares: En un ensayo donde se combinan dos fármacos, puede suceder que solo las células que desarrollan resistencia a uno de ellos prosperen. Si la resistencia a TMZ promueve la expresión de genes que restablecen la densidad de rafts o refuerzan vías de señalización compensatorias, el resultado global será la pérdida de eficacia del fármaco reductor de rafts.Resistencia metabólica: La presencia continua de TMZ puede provocar la selección de clones con mutaciones que favorezcan la reparación de ADN o la sobrevivencia bajo estrés genotóxico. Dichos clones, además, pueden tener alteraciones en las vías de transporte y síntesis de lípidos, manteniendo o restaurando la función de los lipid rafts pese al uso del fármaco que los disminuye.---5. Falta de sinergia por diferentes “ventanas terapéuticas”Diferentes momentos de acción: El fármaco que afecta los lipid rafts actúa principalmente a nivel de la membrana plasmática y la señalización asociada. La Temozolomida, en cambio, necesita realizar el daño al ADN y generar estrés en el núcleo para inducir apoptosis o senescencia.Temporalidad y dosis: Si la administración simultánea no se sincroniza adecuadamente (o si la dosis de TMZ desencadena respuestas celulares compensatorias demasiado temprano), el efecto de la modulación de rafts podría quedar solapado o anulado.---Conclusión breveEn conjunto, la explicación más plausible es que el estrés genotóxico inducido por Temozolomida desencadena cambios metabólicos y de señalización que compensan (o sobrepasan) la disminución de rafts. Dichas compensaciones incluyen: restablecimiento del colesterol y esfingolípidos en membrana, activación de rutas de supervivencia alternativas, redistribución de proteínas clave fuera de los rafts y selección de subpoblaciones resistentes. Todo ello reduce la efectividad de la terapia que busca desestabilizar los dominios lipídicos como parte de su mecanismo antitumoral.
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Carlagarcia 22/12/24 21:44
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Creo que hay que dejarles un tiempo para actuar. Se tienen que reunir con la Pharma, quizás con algunos inversores importantes, abrir los datos, ampliar la muestra,...El diseño del ensayo se hizo asumiendo una respuesta excepcional como la que obtuvieron en el primer ensayo sin Temozolomida y que es el que dió pie a la Dana Farber asumiera los costes del pediatrico. Pero este ensayo era contra el Standard of Care y no contemplaba otros escenarios como el que se han encontrado.
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Carlagarcia 22/12/24 21:34
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Cuando digo que todo parece poco profesional me refiero por ejemplo a que el Comité hace un informe de 6,000 páginas y no incluye una tabla segmentada que permita ver ese patrón entre los metilados? Dado que es un ensayo con tan pocos pacientes porqué Laminar no hace un diseño de ensayo con una muestra menos heterogénea de pacientes y facilitar que el Comité tenga más fácil comparar directamente, o evitar que los centros te cuelen alguna contaminación. Ya lo dijeron en el webinar que no les interesaba licenciar ahora para que una Pharma les cambiará el diseño del ensayo que ellos habían planteado tan flash, pero claro si una Pharma te cambia el diseño del ensayo no es porqué no tenga nada mejor que hacer. También compran datos de supervivencia con los históricos de 2005 pero allí hay una población representativa muy amplia, la podía haber en el corte de 45 y 65 pacientes, o en un ensayo mini los centros tienen más márgen para elegir los pacientes y seleccionan en base a criterios que al médico le favorezca más en sus rutinas e intereses?
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Carlagarcia 22/12/24 21:09
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Hola Yaniko, tiene sentido que beneficie mucho más a un grupo. También tiene sentido que el grupo al que menos beneficie tenga más peso en los datos. También tiene sentido que la muestra sea muy heterogénea y no se pueda establecer un valor de eficacia significativamente estadística. Pero el Comité no ha dado opción a ampliar la muestra para ayudar a cumplir con el objetivo de eficacia en progresiónes por lo que se genera la duda de hasta que punto el Comité no ha visto algo que ahora Laminar sospecha que puede  empezar a ver aunque aún no lo cuantifique a los  accionistas, seguramente a la a espera de que se abran los datos del resto de pacientes y pueda ampliar la muestra. Han compartido una esperanza sin cuantificarla lo que reduce el golpe inicial que nos han dado justo antes de navidad. Esperemos que el Comité estuviera equivocado al no solicitar cambios para ampliar la muestra y sin embargo ahora Laminar tenga un filón de donde tirar. Pero por lo general parece todo muy poco profesional.
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Carlagarcia 22/12/24 20:54
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Zheppo, yo le he dado muchas vueltas a lo que ha podido pasar y després de tomarlo todo en cuenta he encontrado la única explicación posible. Por ahora no lo quiero compartir y prefiero quedarme a la espera de ver cómo actúa Laminar. 
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Carlagarcia 20/12/24 18:00
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Sigo pensando que es posible encontrar una PFS y una OS adicional  pero el diseño actual del estudio es restante.Primero hay que tomar en cuenta que los pacientes dejan de tomar el Lam561 cuando progresan y el Comité ha dicho adelante a por las 90 OS obviando el posible resultado positivo de las PFS que faltan. Lo qual es incomprensible como a los 45 no avisaron que había que continuar con modificaciones en el tamaño de la muestra de PFS.En quanto a las 90 OS pasa algo parecido, que va a pasar con las 60 OS restantes que seguramente son las que mejor están respondiendo. Para mí un nuevo error pedir que se siga adelante sin aumentar el tamaño de la muestra de 90 a las totales. La clave creo que está en que son exactamente esos indicios de no futilidad del Comité, que se está viendo en los metilados y cuando se estima que se podrá ver algo significativa en los no metilados para un de-risking al nivel que sea. Si el dato de la desviación de los metilados es robusto esto creo que puede tener atractivo económico para otro tipo de player per a nosotros, a los pequeños inversores es ponernos en una situación por un tiempo prolongado que no concuerda con lo que se nos ha expuesto y esto lo tienen que tomar en cuenta.
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Carlagarcia 20/12/24 17:52
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
A continuación, se presenta una lista de fármacos oncológicos que han demostrado una mejora en la supervivencia global (OS) sin un beneficio adicional en la supervivencia libre de progresión (PFS), junto con detalles sobre los ensayos clínicos de fase 3, incluyendo el número de pacientes participantes, los incrementos en OS y PFS, y los picos de ventas o valoraciones de licencias:---1. Ipilimumab (Yervoy)Tipo de cáncer: Melanoma metastásico.Ensayo clínico de fase 3: Estudio MDX010-20.Número de pacientes: 676.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 3.6 meses (10.1 meses con ipilimumab vs. 6.4 meses en el grupo control).PFS adicional: Sin diferencia significativa.Pico de ventas: US$1.500 millones en 2019.Valoración de licencia: Desarrollado por Bristol-Myers Squibb, Yervoy ha sido pionero en inmunoterapias.---2. Nivolumab (Opdivo)Tipo de cáncer: Cáncer de pulmón no microcítico metastásico (CPNM).Ensayo clínico de fase 3: CheckMate -9LA.Número de pacientes: 719.OS adicional: A los tres años, la tasa de supervivencia fue del 27% con nivolumab más ipilimumab y quimioterapia, en comparación con el 19% con quimioterapia sola.PFS adicional: No se reportaron diferencias significativas en PFS.Pico de ventas: US$7.000 millones en 2020.Valoración de licencia: Desarrollado por Bristol-Myers Squibb, Opdivo es un fármaco clave en inmunoterapia.---3. Pembrolizumab (Keytruda)Tipo de cáncer: Cáncer de cabeza y cuello avanzado.Ensayo clínico de fase 3: KEYNOTE-048.Número de pacientes: 882.OS adicional: En pacientes con PD-L1 positivo, incremento en la mediana de OS de 2.3 meses (14.9 meses con pembrolizumab vs. 12.6 meses con quimioterapia).PFS adicional: Sin diferencia significativa en ciertos subgrupos.Pico de ventas: US$14.000 millones en 2020.Valoración de licencia: Desarrollado por Merck & Co., Keytruda es líder en terapias oncológicas.---4. Trastuzumab emtansina (Kadcyla)Tipo de cáncer: Cáncer de mama HER2 positivo.Ensayo clínico de fase 3: EMILIA.Número de pacientes: 991.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 5.8 meses (30.9 meses con Kadcyla vs. 25.1 meses con lapatinib más capecitabina).PFS adicional: Sin diferencia significativa en algunos análisis.Pico de ventas: US$1.400 millones en 2019.Valoración de licencia: Desarrollado por Genentech (Roche), Kadcyla es una terapia dirigida innovadora.---5. Cabozantinib (Cabometyx)Tipo de cáncer: Carcinoma de células renales avanzado.Ensayo clínico de fase 3: METEOR.Número de pacientes: 658.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 4.9 meses (21.4 meses con cabozantinib vs. 16.5 meses con everolimus).PFS adicional: Sin mejora significativa en algunos subgrupos.Pico de ventas: US$1.000 millones en 2020.Valoración de licencia: Desarrollado por Exelixis, Cabometyx es una opción importante en cáncer renal.---6. Bevacizumab (Avastin)Tipo de cáncer: Cáncer colorrectal metastásico.Ensayo clínico de fase 3: AVF2107g.Número de pacientes: 813.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 4.7 meses (20.3 meses con bevacizumab más quimioterapia vs. 15.6 meses con quimioterapia sola).PFS adicional: Sin diferencia significativa en algunos análisis.Pico de ventas: US$7.000 millones en 2019
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Carlagarcia 20/12/24 15:37
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
https://www.youtube.com/watch?v=zO-9Dcd0Yug&t=3496sAdrián  23:32:  "...en el análisis de eficacia que ya se hizo, el comité independiente descartó la futilidad, es decir, la falta de actividad o con ese nivel de evidencia que era el mayor riesgo que se identificase ya que había que no había eficacia. Eso el comité ético lo descartó y, mirando lo que se llama el 'conditional power', el poder condicional, han establecido que los resultados con este número de pacientes serían suficientes para demostrar el efecto de la medicación." Pablo: 22:49:  "...es verdad que el comité independiente ha dicho que no tenemos que hacer cambios y eso es muy bueno porque el no hacer cambios quiere decir que todo va bien. Indirectamente, pues nos están diciendo 'lo estáis haciendo bien' y eso desemboca en que, quizás dentro de unos meses, podamos solicitar la aprobación para comercializar este producto en la Unión Europea." Este análisis de no futilidad lo dieron el 23 de febrero, 10 meses después les dan 6,000 páginas y a espabilarse a buscar esos indicios de no futilidad que sí vieron con 45 pacientes.Aquí creo que hay un error de diseño de ensayo, o un error de interpretación del mismo, o una falta de profesionalidad por parte de alguien.Yo voy a desconectar un par o tres de meses, si después de este tiempo no han comunicado nada más quizás tome  la iniciativa de intentar formar un grupo de Whatsapp exclusivo para inversores para intentar defender el interés del pequeño inversor a tener más transparencia con la situación e intentar defender alguna salida que se ajuste a nuestro perfil, como puede ser, si efectivamente hay indicios de eficacia en un subgrupo, solicitar una estrategia de de-risking. Esto por ejemplo podría pasar para licenciar ya el ensayo al mejor postor a cambio de un up-front elevado y un royalty bajo por parte de un big player que sí pueda moverse bien en este nuevo entorno de mayor incertidumbre y tenga el musculo financiero para aguantarlo los dos años e incluso introducir los cambios aportúnos en el diseño del mismo como pueda ser repetirlo con otro criterio más realista (500 OS por decir algo). El up-front creo que debería ir mayoritariamente en forma de dividendo y si efectivamente hay esa eficacia en el sub-grupo de MGMT metilado no debería ser ilusorio pensar en up-fronts de más de 150 millones con algo de royalties (5%?)
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Carlagarcia 20/12/24 09:12
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Yo creo que ellos aún están bajo los efectos del shock y necesitan más tiempo para analizar, planificar y comunicar correctamente la situación.Dicho esto confío en su capacidad para retornar la inversión a los inversores en forma de dividendos de un sitio u otro
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Carlagarcia 20/12/24 08:35
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Sí el comité ha actuado de acuerdo al diseño del estudio tiene que estar viendo una utilidad que antes o después entiendo que se tendrá que justificar que es lo que se observó en su momento y porqué no se está trasladando a los resultados actuales o futuros.También Laminar en al menos un webinar confirmó que se veía una desviación de la curva respecto al histórico. Entiendo que antes o después tendrán que explicar si esta desviación era respecto a la curva de supervivencia o la de progresión y los datos que manejaban en ese momento para que podamos valorar si estaba  bien observada.Quiero entender que ni el Comité ni Laminar ha actuado en forma poco profesional pero tras los mensajes de no futilidad con tan pocos pacientes y un conditional power de futilidad tan alto de ambos lados tiene que acabar saliendo signos de eficacia por un sitio o otro para no pensar lo contrario.Entiendo que tanto el Comité como Laminar están 100% focalizados en poder respaldar los datos que les han llevado a considerar que el ensayo no era fútil en ese momento y que estos datos van a ser compartidos lo antes posible. En cierto modo estoy a la espera de que comuniquen más y mejor y quiero pensar que la estrategia no es dejar pasar el tiempo para hacerlo cuando ya deje de tener sentido.Y aquí la pregunta clave que sí creo que nos merecemos los accionistas: que se está observando para justificar una proyección de gasto del ensayo de un millón al mes hasta finales del 2026? Si no hay nada, que quiero confiar que no es el caso, se tendría que plantear dar por finiquitado el ensayo y abrir el fase 3 del dolor neuropático o avanzar en alguna fase para licenciar el del Alzheimer o otras enfermedades en etapas tempranas para poder recuperar la inversión por otras vías? 
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Carlagarcia 20/12/24 07:45
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Yaniko, Como sabes, he invertido más que tú y también he animado a muchas personas a participar con montos significativos para ellos. Siempre lo hice basándome en fundamentos sólidos, más allá de las impresiones transmitidas en los webinars. En particular, tras el análisis de los 45 pacientes, decidí aumentar significativamente mi inversión y recomendar lo mismo a otros, debido a un motivo claro: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04250922?intr=lam561&rank=3The IDMC committee experts met in February 2024 after 45 PFS events occurred in the trial. Unblinded medical and clinical statistical data from 103 patients were evaluated to assess the efficacy - progression free survival (tumour growth or clinical deterioration) - of LAM561. The IDMC confirmed that, at the current level of evidence, after evaluating the Conditional Power of the unblinded results, no futility has been identified and recommends continuation of the study without modification. Si la muestra analizada no era suficiente para identificar futilidad se tenía que haber avisado para dar opciones a Laminar a cambiar el diseño antes de abrir los resultados a los pacientes y también dar opción a los inversores a no invertir inecesariamente.Llamé a Laminar para preguntar el Conditional Power para el análisis de futilidad y estaba dentro de lo esperable en estos ensayos. No lo comparto aquí porqué ellos no lo han compartido en los webinars y no sé hasta que punto es un dato confidencial. En cualquier caso, el Conditional Power de futilidad y la afirmación de que con 45 PFS no se ha identificado futilidad contrasta mucho con la ausencia de eficacia estadística de las 66 PFS.Por ello es necesario esclarecer si el Comité Independiente no ha sido profesional y es factible presentar algún tipo de denuncia legal, o si por el contrario el comité ha manejado  indicios de eficacia de algún tipo que le han llevado a considerar que el ensayo no es fútil y no requiere ampliar muestra. Algo que seria tan fácil como esperar a tener todas las PFS o todas las OS.Estoy a la espera de poder obtener más datos del ensayo.
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Carlagarcia 20/12/24 00:08
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Si la mediana de supervivencia global con el tratamiento del control es de 14,6 meses (Stupp et al. 2005), el ultimo paciente se reclutó en junio de 2024 y no se ha observado eficacia estadísticamente significativa ahora con las 66 PFS, es de esperar que en septiembre de 2025 habrán fallecido la mitad de los pacientes (70 de 140). No sé quién lo ha estimado así, pero estimar que habrán fallecido 20 pacientes más 15 meses más tarde (el doble de la mediana, finales del 2026) es estimar mucha eficacia en el brazo del Lam561. Por lo que una de tres, o hay eficacia de sobra para que a finales del 2026 sólo hayan fallecido 90 pacientes, o los datos se van a tener que leer mucho antes, o el grupo control no se comporta como el histórico con mucha diferencia, algo que es más probable cuántos menor sea el tamaño de la muestra. 
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Carlagarcia 19/12/24 23:15
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
El comité en febrero tenía los datos en abierto de 103 pacientes, 45 de los quales habían progresado, y confirmó que se podía seguir adelante sin modificaciones. Dudo que ahora con 66 pacientes haya visto nada muy distinto y sin embargo no ve significancia estadística en estos 66 pacientes. Esto me induce a pensar que la no futilidad que observó el Comité no estaba en los pacientes que han progresado sino que la observó en los pacientes que no han progresado. Es decir, el propio diseño del ensayo no permite observar eficacia estadísticamente muy significativa en todos los subgrupos de pacientes pero si estiman posible observarla en los que responden y tardan más en progresar y para ello cambian el diseño del mismo no incorporando más pacientes sinó abriendo el placebo y analizando la supervivencia a 90 pacientes lo que sigue siendo excepcional.No es lo que esperábamos pero por ahora y a falta de comprobar más datos de otros ensayos es la hipótesis con la que me muevo.
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Carlagarcia 19/12/24 21:52
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Como parte del protocolo, los expertos del comité del IDMC recomendaron en su reunión del 23 de febrero, basándose en su evaluación de los datos estadísticos médicos y clínicos no cegados de 103 pacientes, que el ensayo CLINGLIO continuara sin modificaciones. Este análisis provisional se llevó a cabo tras la evaluación por parte del comité de la eficacia - supervivencia sin progresión (crecimiento tumoral o deterioro clínico) - de LAM561 después de que se hayan producido 45 eventos de progresión. Esta recomendación era muy esperada por Laminar, ya que asegura que el ensayo sigue con el objetivo de tener su primera lectura abierta de datos a las 66 progresiones, prevista para el verano de 2024. Además, esta recomendación provisional del IDMC confirma que, con el nivel actual de evidencia, no se ha identificado futilidad (falta de beneficio clínico del fármaco) y se recomienda la continuación del estudio.https://www.asebio.com/actualidad/noticias/laminar-pharmaceuticals-recibe-el-visto-bueno-del-idmc-para-continuar-con-elYo no lo veo tan negro como vosotros. En principio el comité está facilitando abrir el ciego para que se pueda explorar subgrupos. Seguro que tiene alguna explicación y aunque estoy barajando varias hipótesis aún no he tenido tiempo para validarlas. Si he sondeado que no es raro encontrar fármacos oncológicos que no demuestren eficacia en progresión y si en supervivencia.No hay que perder de vista que los ensayos en oncología se hacen con muchos más pacientes por algún motivo. Vale, no tenemos un Ferrari para ir tan rápido como  esperábamos pero si es posible demostrar algo de eficacia en un subgrupo creo que la inversión está salvada y se pueden sacar múltiples de beneficio.Necesitamos bajar las emociones y recopilar información para saber dónde nos situamos.Es de esperar que Laminar facilite más detalles.
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Carlagarcia 14/12/24 10:31
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
No nos queda poco ni nada para poder monetizar la inversión... como no aprendamos a desarrollar la paciencia a más de uno le va a dar algo por el camino.... antes de llegar a eso recomiendo la meditación Vipassana o los suplementos de plantas adaptógenas, siempre de marcas reputables.
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Carlagarcia 14/12/24 10:17
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Poder, se puede, pero lo correcto es escribir directamente al correo de inversores y que ellos filtren y valoren si merece la pena reenviarlo. Aquí en el foro no es correcto compartir datos de contacto.
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Carlagarcia 14/12/24 07:25
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
 He escuchado con atención el webinar de SurvaxM. Quiero destacar que el adyuvante Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) que utilizan proviene del molusco Megathura crenulata, conocido como Keyhole Limpet, de las costas de California, y no de serpientes como inicialmente había entendido. Este adyuvante es clave para estimular una respuesta inmune robusta, pero su disponibilidad limitada, reconocida por el investigador principal Michael Ciesielski, plantea un reto para su escalabilidad industrial. Otro aspecto relevante del ensayo clínico de SurvaxM es que los criterios de admisión limitan la población a pacientes con tumores menores a 1 cm³. Según lo comentado en el webinar, esto podría deberse a que la potencia de la vacuna podría no ser suficiente para tratar tumores más grandes, lo que subraya la importancia del tamaño del tumor en la efectividad del tratamiento. Esto contrasta con el caso de Lam561, cuyos criterios de exclusión no consideran el tamaño tumoral.Dado que el tamaño del tumor impacta significativamente en la progresión y supervivencia, estas diferencias metodológicas impiden realizar comparaciones directas entre ambos tratamientos.De todos modos, cabe esperar que la vacuna sigua adelante y se convierta en un tratamiento que pueda aumentar aún más la esperanza de vida que aporte el LAM561.
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Carlagarcia 12/12/24 21:40
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
 Hola Yaniko,Te comparto los resultados de la fase 2a de la vacuna SurVaxM: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.00996 Actualmente están preparando la fase 2b/3.Antes de entrar en detalle, déjame aclararte que SurVaxM podría ser el competidor más prometedor del LAM561 en cuanto a resultados iniciales de eficacia significativos y fase clínica avanzada. Sin embargo, es importante destacar también que esta vacuna utiliza como adyuvante una proteína derivada de la sangre de una serpiente marina de las costas de California. Dado que esta es una especie protegida y difícil de criar a nivel comercial, el investigador principal tiene dudas sobre la escalabilidad industrial de la vacuna. Cambiar la proteína animal por una versión sintética podría reducir la eficacia, ya que probablemente no generaría la misma reacción inflamatoria que potencia su efecto en la actualidad: https://www.youtube.com/watch?v=_53WcdPQvPM&t=405sPero bueno, vamos a los resultados de este fase 2a:Resultados por Grupo1. Pacientes con MGMT Metilado  Histórico con TMZ:        - PFS: 10 meses       - OS: 21 meses  Resultados con SurVaxM + TMZ:       - PFS: 17.9 meses (+7.9 meses adicionales).       - OS: 41.4 meses (+20.4 meses adicionales).2. Pacientes con MGMT No Metilado  Histórico con TMZ:        - PFS: 5 meses        - OS: 12 meses  Resultados con SurVaxM + TMZ:        - PFS: 7 meses (+2 meses adicionales).        - OS: 16.5 meses (+4.5 meses adicionales).3. Resultados Totales (Todos los Pacientes, metilados y no metilados)  Histórico con TMZ:        - PFS: 7 meses        - OS: 15 meses  Resultados con SurVaxM + TMZ:        - PFS: 11.4 meses (+4.4 meses adicionales).        - OS: 25.9 meses (+10.9 meses adicionales).Nota:PFS es la supervivencia libre de progresión.OS es la supervivencia global.El MGMT es un gen que repara el daño causado por la temozolomida. Cuando está metilado (silenciado), el fármaco funciona mejor porque el tumor no puede reparar el daño.Aunque este ensayo se realizó para otro fármaco, las características de la población es similar a los de los ensayos del LAM561. Por tanto, no es descabellado pensar que LAM561 pueda arrojar resultados con comportamientos parecidos, aunque las magnitudes de eficacia finales podrían variar.Como puedes observar, los pacientes se dividen en dos grandes grupos:   - Metilados, que tienen mejor pronóstico y responden mejor al tratamiento.   - No metilados, que muestran menores beneficios. Es destacable que el incremento de 2 meses en la PFS del grupo no metilado contrasta significativamente con los +20.4 meses de OS del grupo no metilado. Esto sugiere que, aunque la mejora temprana (PFS) sea limitada en el grupo de peor pronóstico, la supervivencia global (OS) puede ser notablemente superior en el grupo de mejor pronóstico.Es habitual que en los ensayos de glioblastoma la distribución de pacientes entre metilados y no metilados sea aproximadamente 50/50 o 40/60, no por diseño del ensayo sino por las características naturales de la población afectada.Los resultados actuales que se han leído sobre LAM561 reflejan las primeras 66 PFS y por lo tanto no necesariamente van a tener una distribución 50/50 de cada brazo sino más bien es más plausible pensar que incluirá más pacientes del brazo control siempre que el LAM561 muestre eficacia en esta lectura del ensayo. También es más probable que los resultados de esta lectura incluyan más pacientes no metilados, ya que tienden a progresar antes.Es poco probable que los pacientes que mejor han respondido a LAM561 (como aquellos que se incorporaron antes del COVID-19 (2020) y que aún siguen vivos) estén incluidos en esta lectura temprana. Este tipo de indicios son precisamente los que podrían haber llevado a Pablo a pensar que los resultados finales podrían ser excelentes.Por otro lado, mi opinión es que, por el propio diseño del estudio y el comportamiento del gen MGMT en glioblastoma, es razonable esperar que los resultados de una primera lectura con un 47% de progresiones aún no reflejen datos de eficacia muy buenos o excelentes. Para observar esos datos, en caso de que se confirmen, será necesario esperar algunos años, hasta que la mayoría de los pacientes que responden muy bien o de manera excepcional al LAM561 abandonen el estudio. Esto, por supuesto, sería una excelente noticia, ya que significaría que los pacientes han mantenido una respuesta prolongada al tratamiento. Ojalá que ese momento tarde muchos años en llegar, o mejor aún que no lleguemos a verlo nunca. 
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Carlagarcia 25/11/24 17:07
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
Hola Fernando,Muchas gracias por avisar del resultado del ensayo de fase 3 de Cassava Sciences. Cuando mencionaste esta farmacéutica en el foro hace un tiempo, le eché un vistazo rápido al caso, y encontré algunos aspectos preocupantes que ahora parecen haber culminado en este desenlace:1. Investigaciones legales y regulatorias:En 2021, dos médicos independientes presentaron una petición a la FDA alegando manipulación de datos en estudios de simufilam. Según ellos, algunas imágenes habían sido editadas y los datos no eran consistentes. Aunque la FDA rechazó esta petición en 2022, las dudas llevaron al DOJ a abrir una investigación criminal en julio de 2022 para determinar si la empresa manipuló los resultados de investigación.2. Problemas con los investigadores:Uno de los científicos clave asociados a la empresa, Hoau-Yan Wang, fue acusado de fraude por presentar datos fabricados al NIH. Este mismo investigador realizó análisis cruciales para los estudios intermedios de simufilam, lo que pone en entredicho la validez de los datos usados para justificar los ensayos de fase 3.3. Caída en valoración:En julio de 2021, antes de que estallaran las controversias, las acciones de Cassava alcanzaron un máximo de $135, lo que llevó su capitalización a unos $5,000 millones. Sin embargo, tras la petición a la FDA y el inicio de las investigaciones, su valor cayó drásticamente.4. Limitaciones de los ensayos previos:Lo único que habían logrado presentar era el análisis interino de seguridad, que no aporta evidencia de eficacia. Esto hacía evidente que la probabilidad de éxito clínico era limitada, algo que ahora se confirma con el fallo en los objetivos primarios de fase 3.Aunque en su momento sus estudios preclínicos parecían prometedores, estos problemas regulatorios y éticos dejaban claro que el caso no pintaba bien. Lamentablemente, hoy se confirman esas sospechas.Gracias de nuevo por traer esta actualización.
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Carlagarcia 24/11/24 12:17
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
La confirmación de la paga y señal de 5 millones de euros por parte de la farmacéutica durante el período en el que el Comité tenia que compartir los resultados con Laminar marca un hito relevante que, en su contexto temporal, no creo que sea fortuito. Que este pago se haya concretado ahora y no unos días antes sugiere que la Laminar y la farmacéutica ya han tenido acceso a datos en bruto del ensayo y la farmacéutica ha considerado que estos eran suficientemente sólidos para dar esta primera paga y señal. Esto refuerza la idea de que los datos preliminares apuntan a la aprobación condicional. Ahora, solo queda esperar a que se depuran y resuman los datos y se compartan de forma oficial.En cuanto a la estrategia negociadora, comparto plenamente la visión de Laminvestor sobre la oportunidad que ofrece priorizar un mayor porcentaje sobre ventas con una farmacéutica más pequeña, aunque implique una reducción en los royalties. Este enfoque permite a Laminar capturar ingresos más elevados a medio y largo plazo, algo que es coherente con un modelo que apuesta por el crecimiento sostenible y la generación de valor continuo. Es evidente que priorizar los royalties en este acuerdo sugiere que Laminar confía plenamente en la proyección futura de la molécula y en su capacidad de sostener retornos significativos a lo largo del tiempo.No obstante, esta estrategia contrasta con las prácticas habituales en el mercado. Muchas empresas cotizadas tienden a buscar alianzas con farmacéuticas de gran tamaño, donde los royalties elevados son clave para maximizar el valor inmediato de la compañía en bolsa. Este enfoque responde más a intereses de impacto bursátil a corto plazo, beneficiando a inversores institucionales o aquellos con posiciones que buscan una salida rápida de la empresa. Además, priorizar los royalties suele ser más común en casos donde se espera una competencia más agresiva a futuro, lo que parece no ser una preocupación del equipo directivo en este caso.Sobre la molécula de Neurofix, resulta fundamental que como accionistas confiemos en el criterio del equipo directivo para decidir cómo gestionar el pipeline de activos. No todo debe estar sujeto a explicaciones exhaustivas o presiones externas, especialmente en decisiones estratégicas de largo plazo. En este contexto, invertir en activos propios exentos de royalties o porcentajes sobre ventas podría resultar más beneficioso para los intereses de la empresa y sus accionistas que seguir desarrollando activos licenciados como NFX88.
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