Laminar Pharmaceuticals

Hola Yaniko, tiene sentido que beneficie mucho más a un grupo. También tiene sentido que el grupo al que menos beneficie tenga más peso en los datos. También tiene sentido que la muestra sea muy heterogénea y no se pueda establecer un valor de eficacia significativamente estadística. Pero el Comité no ha dado opción a ampliar la muestra para ayudar a cumplir con el objetivo de eficacia en progresiónes por lo que se genera la duda de hasta que punto el Comité no ha visto algo que ahora Laminar sospecha que puede  empezar a ver aunque aún no lo cuantifique a los  accionistas, seguramente a la a espera de que se abran los datos del resto de pacientes y pueda ampliar la muestra. Han compartido una esperanza sin cuantificarla lo que reduce el golpe inicial que nos han dado justo antes de navidad. Esperemos que el Comité estuviera equivocado al no solicitar cambios para ampliar la muestra y sin embargo ahora Laminar tenga un filón de donde tirar. Pero por lo general parece todo muy poco profesional.

Cuando digo que todo parece poco profesional me refiero por ejemplo a que el Comité hace un informe de 6,000 páginas y no incluye una tabla segmentada que permita ver ese patrón entre los metilados? Dado que es un ensayo con tan pocos pacientes porqué Laminar no hace un diseño de ensayo con una muestra menos heterogénea de pacientes y facilitar que el Comité tenga más fácil comparar directamente, o evitar que los centros te cuelen alguna contaminación. Ya lo dijeron en el webinar que no les interesaba licenciar ahora para que una Pharma les cambiará el diseño del ensayo que ellos habían planteado tan flash, pero claro si una Pharma te cambia el diseño del ensayo no es porqué no tenga nada mejor que hacer. También compran datos de supervivencia con los históricos de 2005 pero allí hay una población representativa muy amplia, la podía haber en el corte de 45 y 65 pacientes, o en un ensayo mini los centros tienen más márgen para elegir los pacientes y seleccionan en base a criterios que al médico le favorezca más en sus rutinas e intereses?

Hola Carla . Es que cuesta entender que si dicen  que con 66 no se ve significacia estadística . Que por otro lado la rama de melitados pueda meter 80 semanas más de esperanza de vida y no compénsese al no ser que a los no melitados les reste . Si no fuese fútil también se entiende que el estudio el comité aconsejaría pararlo. Un estudio solo con los del gen melitado tampoco se si es viable . Es verdad que entiendo que cuanto decidieron una muestra de 140 se debería tener en cuenta . Imagina que por casualidad hubieran 90 no melitados imposible que salga bien , pero y si hubieran más melitados . Entonces hubiera salido mejor . 

Yo no quiero perder la esperanza pero no se por donde tirar . Porque no van a gastar los 10 millones que tienen si eso no tiene salida , y si la hubiera aunque se ganara menos es una opción y al menos podrían vender parte de la empresa y empezar con otros estudios. Para mi neurofix por estar más avanzado 

Creo que hay que dejarles un tiempo para actuar. Se tienen que reunir con la Pharma, quizás con algunos inversores importantes, abrir los datos, ampliar la muestra,...

El diseño del ensayo se hizo asumiendo una respuesta excepcional como la que obtuvieron en el primer ensayo sin Temozolomida y que es el que dió pie a la Dana Farber asumiera los costes del pediatrico. Pero este ensayo era contra el Standard of Care y no contemplaba otros escenarios como el que se han encontrado.

La duda es que el Comité viera con 45 pacientes eficacia "de algún modo" pero considerara que era improbable conseguir significancia estadística aunque se ampliara la muestra.

Si no vieron ninguna actividad en 45 pac es aberrante que no detuvieran el ensayo. Así que la duda es: o vieron eficacia en algún tipo de pacientes pero no da para aprobación pese a aumentar la muestra...o creen que el ensayo es aprobable en OS.

A toro pasado, lo ideal hubiera sido un estudio con 3 brazos: un control y dos verum con LAM561.

Personalmente dudo que en una muestra tan pequeña y sabiendo que no hay actividad (o muy poca) en un grupo de pacientes, el grupo que parece tener actividad pueda tirar de tooodo el brazo verum en OS para desplazar la curva. Tendría que tener una eficacia bestial y que estén vivos -y sobrevivan mucho más tiempo - todos esos pacientes.

Dice Laminar que las 90OS se esperan a finales de 2026. Veamos: la supervivencia historica del 85% de los pacientes con Temodal es de 14.6 meses. El reclutamiento finalizó en junio 2024, por lo tanto al menos el 85% de 72 pacientes -unos 62 pacientes- (brazo control de CLINGIO) debería fallecer a finales de 2025 (en realidad mucho antes, en sept-oct). Además parece que el LAM561 no funciona en un grupo del brazo verum por lo que otros tantos pacientes de ese brazo también tiene que fallecer en esa misma fecha. Supongamos que del brazo verum ese grupo en el que no funciona es un ¿50%?; es decir, tendríamos un 85% del 50% del brazo verum que debería fallecer a finales de 2025 (30 pacientes). A mí me sale que en el cuarto trimestre de 2025 se deberían cumplir las 90 OS(62+30). No me cuadra que se cumplan las 90 OS a finales de 2026.

Sería muy importante que en un grupo del LAM561 esté funcionando muy bien la medicación. No sería de extrañar que incluso hubiera alguna regresión casi-total del tumor como ya se vio en la fase 1. Sabemos que no ha funcionado en esta primera lectura pero sospechamos que pueda estar funcionando en algún subconjunto. Que funcione muy bien en algún subconjunto no es lo que esperábamos pero podría tener algún valor en el mercado.

Si hubiera salido en 4 Meses ya tendremos seguro tener pasta y recuperada la inversión. Como se ha torcido todo . Animo 

Una posible explicación científica para la falta de efecto sinérgico (o incluso la interferencia) entre Temozolomida (TMZ) y un fármaco que reduzca la densidad de los “lipid rafts” en glioblastoma podría involucrar varios mecanismos celulares y moleculares. A continuación se describen algunos elementos que podrían contribuir a esta interacción:


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1. Alteración de la homeostasis de colesterol y esfingolípidos

Lipid rafts: Estas microdominios son ricos en colesterol y esfingolípidos; su integridad es esencial para la localización y activación de muchas proteínas de señalización (por ejemplo, receptores tirosina quinasa como EGFR, integrinas, GPI-AP, etc.).

Efecto del fármaco reductor de rafts: Al disminuir el contenido de colesterol o esfingolípidos en la membrana, se desestabilizan los dominios lipídicos que sirven de plataforma para varias vías oncoproliferativas, inhibiendo así la señalización tumoral.

Influencia de TMZ: La Temozolomida es un agente alquilante que genera lesiones en el ADN (principalmente metilaciones en guaninas: O6-MeG, N7-MeG, etc.), activando rutas de reparación y estrés. En respuesta a ese daño, algunas células glioblastoma modifican su metabolismo lipídico, lo que podría contrarrestar o “reponer” de manera compensatoria los niveles de colesterol en la membrana. Por ejemplo, se ha descrito que el estrés genotóxico puede aumentar la expresión de enzimas involucradas en la síntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) o en la recaptación de lípidos, neutralizando el efecto reductor sobre rafts.



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2. Activación de rutas de supervivencia alternativas

Redundancia de señalización: Los glioblastomas tienen una gran plasticidad. Si una vía de señalización se ve comprometida (por ejemplo, la regulación de EGFR en rafts), pueden activarse vías paralelas (como PI3K/AKT o MAPK a través de receptores y adaptadores distribuidos en otras regiones de la membrana).

Respuesta al daño de ADN: TMZ desencadena activación de p53 (cuando está funcional), ATM/ATR y otras quinasa reguladoras del ciclo celular. En algunos casos, esto va acompañado de una reprogramación epigenética y metabólica que puede potenciar rutas de señalización en regiones de la membrana fuera de los lipid rafts, disminuyendo la relevancia de su alteración.



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3. Cambios en la internalización y tráfico de receptores

Endocitosis de receptores: Muchas proteínas asociadas a los lipid rafts (receptores tirosina quinasa, canales iónicos, proteínas GPI ancladas, etc.) dependen de la endocitosis mediada por caveolina o flotilina para su recambio y señalización.

TMZ y vesículas intracelulares: El daño al ADN puede incrementar el tráfico de vesículas (exosomas, lisosomas, autofagosomas) con el fin de reciclar proteínas dañadas o modular la respuesta de estrés. Dicho incremento en el tráfico vesicular podría redistribuir o secuestrar proteínas que normalmente se localizan en rafts, disminuyendo así la dependencia del tumor a esos dominios lipídicos alterados por el fármaco reductor de rafts.



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4. Inducción de resistencia adaptativa

Selección de subpoblaciones celulares: En un ensayo donde se combinan dos fármacos, puede suceder que solo las células que desarrollan resistencia a uno de ellos prosperen. Si la resistencia a TMZ promueve la expresión de genes que restablecen la densidad de rafts o refuerzan vías de señalización compensatorias, el resultado global será la pérdida de eficacia del fármaco reductor de rafts.

Resistencia metabólica: La presencia continua de TMZ puede provocar la selección de clones con mutaciones que favorezcan la reparación de ADN o la sobrevivencia bajo estrés genotóxico. Dichos clones, además, pueden tener alteraciones en las vías de transporte y síntesis de lípidos, manteniendo o restaurando la función de los lipid rafts pese al uso del fármaco que los disminuye.



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5. Falta de sinergia por diferentes “ventanas terapéuticas”

Diferentes momentos de acción: El fármaco que afecta los lipid rafts actúa principalmente a nivel de la membrana plasmática y la señalización asociada. La Temozolomida, en cambio, necesita realizar el daño al ADN y generar estrés en el núcleo para inducir apoptosis o senescencia.

Temporalidad y dosis: Si la administración simultánea no se sincroniza adecuadamente (o si la dosis de TMZ desencadena respuestas celulares compensatorias demasiado temprano), el efecto de la modulación de rafts podría quedar solapado o anulado.



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Conclusión breve

En conjunto, la explicación más plausible es que el estrés genotóxico inducido por Temozolomida desencadena cambios metabólicos y de señalización que compensan (o sobrepasan) la disminución de rafts. Dichas compensaciones incluyen: restablecimiento del colesterol y esfingolípidos en membrana, activación de rutas de supervivencia alternativas, redistribución de proteínas clave fuera de los rafts y selección de subpoblaciones resistentes. Todo ello reduce la efectividad de la terapia que busca desestabilizar los dominios lipídicos como parte de su mecanismo antitumoral.

El ensayo pediatrico es sin Temozolomida, quizás por allí tenemos el salvavidas...

La metilación del promotor de MGMT (O6-metilguanina-ADN metiltransferasa) en glioblastoma influye la sensibilidad a la Temozolomida (TMZ), pues las células con MGMT metilado carecen (o tienen muy reducida) la capacidad de reparar eficazmente las lesiones O6-metilguanina que causa la TMZ en el ADN. Esto se traduce en mayor citotoxicidad de TMZ.

Sin embargo, cuando se combina con un fármaco que reduce la densidad de los “lipid rafts”, pueden ocurrir dos escenarios opuestos:


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1. Hipótesis de efecto sinérgico

Mayor daño por TMZ en células MGMT(-): Al no poder reparar el daño en O6-Guanina, las células acumulan mutaciones que desencadenan apoptosis o senescencia.

Disrupción de rafts = menor señal de supervivencia: La reducción de lipid rafts disminuye la activación de vías como EGFR, PI3K/AKT o MAPK, que usualmente promueven resistencia frente a daños en el ADN.

Resultado: En teoría, la combinación de daño genotóxico (TMZ) más la inhibición de vías de supervivencia (fármaco anti-rafts) llevaría a un efecto cooperativo.



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2. Hipótesis de efecto negativo o “anulación”

Respuesta adaptativa al daño: Aun con MGMT metilado, el daño extenso por TMZ puede inducir cambios profundos en el metabolismo celular y en la homeostasis de la membrana, activando rutas compensatorias que aumenten la síntesis o reposición de colesterol y esfingolípidos.

“Reprogramación” lipídica: Durante la respuesta a TMZ, se pueden activar factores de transcripción (ej., SREBP) que incrementan la expresión de enzimas involucradas en la biosíntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) y esfingolípidos, contrarrestando la acción del fármaco que reduce los rafts.

Selección de subclones: Las células más resistentes al daño por TMZ (incluso con MGMT metilado) podrían ser aquellas capaces de reconstituir rafts o de señalar de manera independiente a los dominios lipídicos. Esto “anularía” el efecto buscado de la terapia dirigida a rafts.



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Conclusión breve

El estado de metilación de MGMT modula la sensibilidad a la Temozolomida; si está metilado, la TMZ es más efectiva. Sin embargo, esa misma mayor agresión sobre el ADN puede desencadenar respuestas celulares compensatorias que alteren la composición de la membrana (incluyendo la integridad de los lipid rafts). Por ello, dependiendo de las adaptaciones celulares y del contexto tumoral, la combinación de TMZ con un agente reductor de rafts puede potenciar o, por el contrario, interferir en la eficacia global del tratamiento.

Recordemos que Laminar ha defendido en oca iones anteriores que veían una desviación importante con respecto al histórico (¿de la OS?). 

Hay dos opciones que pueden justificar este comportamiento:

Teniendo en cuenta que el Comité NO ha detenido el ensayo por falta de eficacia ni en la lectura de 45 ni de 66 pacientes y que la propia Laminar deslizó que hay una tendencia positiva en metilados, podríamos sospechar que el grupo de metilados podría estar teniendo un comportamiento excepcional.

Quizas ese comportamiento excepcional de este subgrupo haya llevado al Comité a no detener el ensayo.

@carlagarcia
Tenemos el protocolo STUPP a mano? Estoy desde la tablet. Sería muy interesante saber la proporción de metilados sobre no-metilados en la población general e histórica.

Si no me equivoco es un 45/55 aprox. No recuerdo bien si había más metilados o sin metilar 

Tienen que cuantificar qué es lo que han visto en el grupo de metilados que no ha visto el Comité. Seguramente están esperando a abrir el control para poder validarlo.mejor antes de dar la datos cuantificados. Hasta entonces...

Y porque el comité no lo ha visto?. Si dice que continúa y no pide que se cierre, o simplemente lo suguiere al decir que no tiene significacia estadística y es su manera decir que debería cerrarse el estudio