Carlagarcia
22/12/24 23:09
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Carlagarcia
22/12/24 22:17
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Una posible explicación científica para la falta de efecto sinérgico (o incluso la interferencia) entre Temozolomida (TMZ) y un fármaco que reduzca la densidad de los “lipid rafts” en glioblastoma podría involucrar varios mecanismos celulares y moleculares. A continuación se describen algunos elementos que podrían contribuir a esta interacción:---1. Alteración de la homeostasis de colesterol y esfingolípidosLipid rafts: Estas microdominios son ricos en colesterol y esfingolípidos; su integridad es esencial para la localización y activación de muchas proteínas de señalización (por ejemplo, receptores tirosina quinasa como EGFR, integrinas, GPI-AP, etc.).Efecto del fármaco reductor de rafts: Al disminuir el contenido de colesterol o esfingolípidos en la membrana, se desestabilizan los dominios lipídicos que sirven de plataforma para varias vías oncoproliferativas, inhibiendo así la señalización tumoral.Influencia de TMZ: La Temozolomida es un agente alquilante que genera lesiones en el ADN (principalmente metilaciones en guaninas: O6-MeG, N7-MeG, etc.), activando rutas de reparación y estrés. En respuesta a ese daño, algunas células glioblastoma modifican su metabolismo lipídico, lo que podría contrarrestar o “reponer” de manera compensatoria los niveles de colesterol en la membrana. Por ejemplo, se ha descrito que el estrés genotóxico puede aumentar la expresión de enzimas involucradas en la síntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) o en la recaptación de lípidos, neutralizando el efecto reductor sobre rafts.---2. Activación de rutas de supervivencia alternativasRedundancia de señalización: Los glioblastomas tienen una gran plasticidad. Si una vía de señalización se ve comprometida (por ejemplo, la regulación de EGFR en rafts), pueden activarse vías paralelas (como PI3K/AKT o MAPK a través de receptores y adaptadores distribuidos en otras regiones de la membrana).Respuesta al daño de ADN: TMZ desencadena activación de p53 (cuando está funcional), ATM/ATR y otras quinasa reguladoras del ciclo celular. En algunos casos, esto va acompañado de una reprogramación epigenética y metabólica que puede potenciar rutas de señalización en regiones de la membrana fuera de los lipid rafts, disminuyendo la relevancia de su alteración.---3. Cambios en la internalización y tráfico de receptoresEndocitosis de receptores: Muchas proteínas asociadas a los lipid rafts (receptores tirosina quinasa, canales iónicos, proteínas GPI ancladas, etc.) dependen de la endocitosis mediada por caveolina o flotilina para su recambio y señalización.TMZ y vesículas intracelulares: El daño al ADN puede incrementar el tráfico de vesículas (exosomas, lisosomas, autofagosomas) con el fin de reciclar proteínas dañadas o modular la respuesta de estrés. Dicho incremento en el tráfico vesicular podría redistribuir o secuestrar proteínas que normalmente se localizan en rafts, disminuyendo así la dependencia del tumor a esos dominios lipídicos alterados por el fármaco reductor de rafts.---4. Inducción de resistencia adaptativaSelección de subpoblaciones celulares: En un ensayo donde se combinan dos fármacos, puede suceder que solo las células que desarrollan resistencia a uno de ellos prosperen. Si la resistencia a TMZ promueve la expresión de genes que restablecen la densidad de rafts o refuerzan vías de señalización compensatorias, el resultado global será la pérdida de eficacia del fármaco reductor de rafts.Resistencia metabólica: La presencia continua de TMZ puede provocar la selección de clones con mutaciones que favorezcan la reparación de ADN o la sobrevivencia bajo estrés genotóxico. Dichos clones, además, pueden tener alteraciones en las vías de transporte y síntesis de lípidos, manteniendo o restaurando la función de los lipid rafts pese al uso del fármaco que los disminuye.---5. Falta de sinergia por diferentes “ventanas terapéuticas”Diferentes momentos de acción: El fármaco que afecta los lipid rafts actúa principalmente a nivel de la membrana plasmática y la señalización asociada. La Temozolomida, en cambio, necesita realizar el daño al ADN y generar estrés en el núcleo para inducir apoptosis o senescencia.Temporalidad y dosis: Si la administración simultánea no se sincroniza adecuadamente (o si la dosis de TMZ desencadena respuestas celulares compensatorias demasiado temprano), el efecto de la modulación de rafts podría quedar solapado o anulado.---Conclusión breveEn conjunto, la explicación más plausible es que el estrés genotóxico inducido por Temozolomida desencadena cambios metabólicos y de señalización que compensan (o sobrepasan) la disminución de rafts. Dichas compensaciones incluyen: restablecimiento del colesterol y esfingolípidos en membrana, activación de rutas de supervivencia alternativas, redistribución de proteínas clave fuera de los rafts y selección de subpoblaciones resistentes. Todo ello reduce la efectividad de la terapia que busca desestabilizar los dominios lipídicos como parte de su mecanismo antitumoral.
Carlagarcia
22/12/24 21:34
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Cuando digo que todo parece poco profesional me refiero por ejemplo a que el Comité hace un informe de 6,000 páginas y no incluye una tabla segmentada que permita ver ese patrón entre los metilados? Dado que es un ensayo con tan pocos pacientes porqué Laminar no hace un diseño de ensayo con una muestra menos heterogénea de pacientes y facilitar que el Comité tenga más fácil comparar directamente, o evitar que los centros te cuelen alguna contaminación. Ya lo dijeron en el webinar que no les interesaba licenciar ahora para que una Pharma les cambiará el diseño del ensayo que ellos habían planteado tan flash, pero claro si una Pharma te cambia el diseño del ensayo no es porqué no tenga nada mejor que hacer. También compran datos de supervivencia con los históricos de 2005 pero allí hay una población representativa muy amplia, la podía haber en el corte de 45 y 65 pacientes, o en un ensayo mini los centros tienen más márgen para elegir los pacientes y seleccionan en base a criterios que al médico le favorezca más en sus rutinas e intereses?
Carlagarcia
22/12/24 21:09
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Hola Yaniko, tiene sentido que beneficie mucho más a un grupo. También tiene sentido que el grupo al que menos beneficie tenga más peso en los datos. También tiene sentido que la muestra sea muy heterogénea y no se pueda establecer un valor de eficacia significativamente estadística. Pero el Comité no ha dado opción a ampliar la muestra para ayudar a cumplir con el objetivo de eficacia en progresiónes por lo que se genera la duda de hasta que punto el Comité no ha visto algo que ahora Laminar sospecha que puede empezar a ver aunque aún no lo cuantifique a los accionistas, seguramente a la a espera de que se abran los datos del resto de pacientes y pueda ampliar la muestra. Han compartido una esperanza sin cuantificarla lo que reduce el golpe inicial que nos han dado justo antes de navidad. Esperemos que el Comité estuviera equivocado al no solicitar cambios para ampliar la muestra y sin embargo ahora Laminar tenga un filón de donde tirar. Pero por lo general parece todo muy poco profesional.
Carlagarcia
22/12/24 20:54
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Zheppo, yo le he dado muchas vueltas a lo que ha podido pasar y després de tomarlo todo en cuenta he encontrado la única explicación posible. Por ahora no lo quiero compartir y prefiero quedarme a la espera de ver cómo actúa Laminar.
Carlagarcia
20/12/24 18:00
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Sigo pensando que es posible encontrar una PFS y una OS adicional pero el diseño actual del estudio es restante.Primero hay que tomar en cuenta que los pacientes dejan de tomar el Lam561 cuando progresan y el Comité ha dicho adelante a por las 90 OS obviando el posible resultado positivo de las PFS que faltan. Lo qual es incomprensible como a los 45 no avisaron que había que continuar con modificaciones en el tamaño de la muestra de PFS.En quanto a las 90 OS pasa algo parecido, que va a pasar con las 60 OS restantes que seguramente son las que mejor están respondiendo. Para mí un nuevo error pedir que se siga adelante sin aumentar el tamaño de la muestra de 90 a las totales. La clave creo que está en que son exactamente esos indicios de no futilidad del Comité, que se está viendo en los metilados y cuando se estima que se podrá ver algo significativa en los no metilados para un de-risking al nivel que sea. Si el dato de la desviación de los metilados es robusto esto creo que puede tener atractivo económico para otro tipo de player per a nosotros, a los pequeños inversores es ponernos en una situación por un tiempo prolongado que no concuerda con lo que se nos ha expuesto y esto lo tienen que tomar en cuenta.
Carlagarcia
20/12/24 17:52
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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A continuación, se presenta una lista de fármacos oncológicos que han demostrado una mejora en la supervivencia global (OS) sin un beneficio adicional en la supervivencia libre de progresión (PFS), junto con detalles sobre los ensayos clínicos de fase 3, incluyendo el número de pacientes participantes, los incrementos en OS y PFS, y los picos de ventas o valoraciones de licencias:---1. Ipilimumab (Yervoy)Tipo de cáncer: Melanoma metastásico.Ensayo clínico de fase 3: Estudio MDX010-20.Número de pacientes: 676.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 3.6 meses (10.1 meses con ipilimumab vs. 6.4 meses en el grupo control).PFS adicional: Sin diferencia significativa.Pico de ventas: US$1.500 millones en 2019.Valoración de licencia: Desarrollado por Bristol-Myers Squibb, Yervoy ha sido pionero en inmunoterapias.---2. Nivolumab (Opdivo)Tipo de cáncer: Cáncer de pulmón no microcítico metastásico (CPNM).Ensayo clínico de fase 3: CheckMate -9LA.Número de pacientes: 719.OS adicional: A los tres años, la tasa de supervivencia fue del 27% con nivolumab más ipilimumab y quimioterapia, en comparación con el 19% con quimioterapia sola.PFS adicional: No se reportaron diferencias significativas en PFS.Pico de ventas: US$7.000 millones en 2020.Valoración de licencia: Desarrollado por Bristol-Myers Squibb, Opdivo es un fármaco clave en inmunoterapia.---3. Pembrolizumab (Keytruda)Tipo de cáncer: Cáncer de cabeza y cuello avanzado.Ensayo clínico de fase 3: KEYNOTE-048.Número de pacientes: 882.OS adicional: En pacientes con PD-L1 positivo, incremento en la mediana de OS de 2.3 meses (14.9 meses con pembrolizumab vs. 12.6 meses con quimioterapia).PFS adicional: Sin diferencia significativa en ciertos subgrupos.Pico de ventas: US$14.000 millones en 2020.Valoración de licencia: Desarrollado por Merck & Co., Keytruda es líder en terapias oncológicas.---4. Trastuzumab emtansina (Kadcyla)Tipo de cáncer: Cáncer de mama HER2 positivo.Ensayo clínico de fase 3: EMILIA.Número de pacientes: 991.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 5.8 meses (30.9 meses con Kadcyla vs. 25.1 meses con lapatinib más capecitabina).PFS adicional: Sin diferencia significativa en algunos análisis.Pico de ventas: US$1.400 millones en 2019.Valoración de licencia: Desarrollado por Genentech (Roche), Kadcyla es una terapia dirigida innovadora.---5. Cabozantinib (Cabometyx)Tipo de cáncer: Carcinoma de células renales avanzado.Ensayo clínico de fase 3: METEOR.Número de pacientes: 658.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 4.9 meses (21.4 meses con cabozantinib vs. 16.5 meses con everolimus).PFS adicional: Sin mejora significativa en algunos subgrupos.Pico de ventas: US$1.000 millones en 2020.Valoración de licencia: Desarrollado por Exelixis, Cabometyx es una opción importante en cáncer renal.---6. Bevacizumab (Avastin)Tipo de cáncer: Cáncer colorrectal metastásico.Ensayo clínico de fase 3: AVF2107g.Número de pacientes: 813.OS adicional: Incremento en la mediana de OS de 4.7 meses (20.3 meses con bevacizumab más quimioterapia vs. 15.6 meses con quimioterapia sola).PFS adicional: Sin diferencia significativa en algunos análisis.Pico de ventas: US$7.000 millones en 2019
Carlagarcia
20/12/24 15:37
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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https://www.youtube.com/watch?v=zO-9Dcd0Yug&t=3496sAdrián 23:32: "...en el análisis de eficacia que ya se hizo, el comité independiente descartó la futilidad, es decir, la falta de actividad o con ese nivel de evidencia que era el mayor riesgo que se identificase ya que había que no había eficacia. Eso el comité ético lo descartó y, mirando lo que se llama el 'conditional power', el poder condicional, han establecido que los resultados con este número de pacientes serían suficientes para demostrar el efecto de la medicación." Pablo: 22:49: "...es verdad que el comité independiente ha dicho que no tenemos que hacer cambios y eso es muy bueno porque el no hacer cambios quiere decir que todo va bien. Indirectamente, pues nos están diciendo 'lo estáis haciendo bien' y eso desemboca en que, quizás dentro de unos meses, podamos solicitar la aprobación para comercializar este producto en la Unión Europea." Este análisis de no futilidad lo dieron el 23 de febrero, 10 meses después les dan 6,000 páginas y a espabilarse a buscar esos indicios de no futilidad que sí vieron con 45 pacientes.Aquí creo que hay un error de diseño de ensayo, o un error de interpretación del mismo, o una falta de profesionalidad por parte de alguien.Yo voy a desconectar un par o tres de meses, si después de este tiempo no han comunicado nada más quizás tome la iniciativa de intentar formar un grupo de Whatsapp exclusivo para inversores para intentar defender el interés del pequeño inversor a tener más transparencia con la situación e intentar defender alguna salida que se ajuste a nuestro perfil, como puede ser, si efectivamente hay indicios de eficacia en un subgrupo, solicitar una estrategia de de-risking. Esto por ejemplo podría pasar para licenciar ya el ensayo al mejor postor a cambio de un up-front elevado y un royalty bajo por parte de un big player que sí pueda moverse bien en este nuevo entorno de mayor incertidumbre y tenga el musculo financiero para aguantarlo los dos años e incluso introducir los cambios aportúnos en el diseño del mismo como pueda ser repetirlo con otro criterio más realista (500 OS por decir algo). El up-front creo que debería ir mayoritariamente en forma de dividendo y si efectivamente hay esa eficacia en el sub-grupo de MGMT metilado no debería ser ilusorio pensar en up-fronts de más de 150 millones con algo de royalties (5%?)
Carlagarcia
20/12/24 08:35
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Sí el comité ha actuado de acuerdo al diseño del estudio tiene que estar viendo una utilidad que antes o después entiendo que se tendrá que justificar que es lo que se observó en su momento y porqué no se está trasladando a los resultados actuales o futuros.También Laminar en al menos un webinar confirmó que se veía una desviación de la curva respecto al histórico. Entiendo que antes o después tendrán que explicar si esta desviación era respecto a la curva de supervivencia o la de progresión y los datos que manejaban en ese momento para que podamos valorar si estaba bien observada.Quiero entender que ni el Comité ni Laminar ha actuado en forma poco profesional pero tras los mensajes de no futilidad con tan pocos pacientes y un conditional power de futilidad tan alto de ambos lados tiene que acabar saliendo signos de eficacia por un sitio o otro para no pensar lo contrario.Entiendo que tanto el Comité como Laminar están 100% focalizados en poder respaldar los datos que les han llevado a considerar que el ensayo no era fútil en ese momento y que estos datos van a ser compartidos lo antes posible. En cierto modo estoy a la espera de que comuniquen más y mejor y quiero pensar que la estrategia no es dejar pasar el tiempo para hacerlo cuando ya deje de tener sentido.Y aquí la pregunta clave que sí creo que nos merecemos los accionistas: que se está observando para justificar una proyección de gasto del ensayo de un millón al mes hasta finales del 2026? Si no hay nada, que quiero confiar que no es el caso, se tendría que plantear dar por finiquitado el ensayo y abrir el fase 3 del dolor neuropático o avanzar en alguna fase para licenciar el del Alzheimer o otras enfermedades en etapas tempranas para poder recuperar la inversión por otras vías?
Carlagarcia
20/12/24 07:45
Ha respondido al tema Laminar Pharmaceuticals
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Yaniko, Como sabes, he invertido más que tú y también he animado a muchas personas a participar con montos significativos para ellos. Siempre lo hice basándome en fundamentos sólidos, más allá de las impresiones transmitidas en los webinars. En particular, tras el análisis de los 45 pacientes, decidí aumentar significativamente mi inversión y recomendar lo mismo a otros, debido a un motivo claro: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04250922?intr=lam561&rank=3The IDMC committee experts met in February 2024 after 45 PFS events occurred in the trial. Unblinded medical and clinical statistical data from 103 patients were evaluated to assess the efficacy - progression free survival (tumour growth or clinical deterioration) - of LAM561. The IDMC confirmed that, at the current level of evidence, after evaluating the Conditional Power of the unblinded results, no futility has been identified and recommends continuation of the study without modification. Si la muestra analizada no era suficiente para identificar futilidad se tenía que haber avisado para dar opciones a Laminar a cambiar el diseño antes de abrir los resultados a los pacientes y también dar opción a los inversores a no invertir inecesariamente.Llamé a Laminar para preguntar el Conditional Power para el análisis de futilidad y estaba dentro de lo esperable en estos ensayos. No lo comparto aquí porqué ellos no lo han compartido en los webinars y no sé hasta que punto es un dato confidencial. En cualquier caso, el Conditional Power de futilidad y la afirmación de que con 45 PFS no se ha identificado futilidad contrasta mucho con la ausencia de eficacia estadística de las 66 PFS.Por ello es necesario esclarecer si el Comité Independiente no ha sido profesional y es factible presentar algún tipo de denuncia legal, o si por el contrario el comité ha manejado indicios de eficacia de algún tipo que le han llevado a considerar que el ensayo no es fútil y no requiere ampliar muestra. Algo que seria tan fácil como esperar a tener todas las PFS o todas las OS.Estoy a la espera de poder obtener más datos del ensayo.