Laminar Pharmaceuticals

Contexto y objetivos

Metodología

1. Preparación y caracterización de los liposomas:
   
   
   • Los liposomas fueron formulados utilizando proporciones variadas de DOPC y 2-OHOA (10:0, 9:1, 7:3, 5:5, etc.).
   • Se midió el diámetro hidrodinámico, índice de polidispersidad (PDI) y potencial zeta (ζ), demostrando que la incorporación de 2-OHOA disminuyó el tamaño de las partículas y aumentó la carga superficial negativa debido a los grupos carboxílicos del 2-OHOA.
2. Estudio de las membranas celulares:
   
   
   • Se usaron técnicas de microscopía de dos fotones y sondas fluorescentes sensibles a las membranas (Laurdan y LipiORDER) para medir variaciones en fluidez y empaquetamiento lipídico en dos líneas celulares: glioma (NP-8) y hepatocarcinoma (HepG-2).
3. Evaluación de internalización celular y mecanismo de endocitosis:
   
   
   • Los investigadores evaluaron cómo diferentes formulaciones liposomales influían en la eficacia de internalización y los mecanismos endocíticos (caveolina o clatrina).
4. Ensayos funcionales:
   
   
   • Se midió la viabilidad celular mediante ensayos MTT y la apoptosis utilizando tinción Annexin V FITC.

Resultados principales

1. Propiedades fisicoquímicas de los liposomas:
   
   
   • Los liposomas con 2-OHOA exhibieron mayor estabilidad coloidal y una reducción en el volumen de agua atrapada en comparación con liposomas DOPC puros.
2. Impacto en las membranas celulares:
   
   
   • En ambas líneas celulares, los liposomas con 2-OHOA redujeron significativamente la fluidez de las membranas, con un efecto más pronunciado en las células NP-8 (glioma).
   • El tratamiento aumentó el contenido de SM en las membranas celulares, disminuyendo regiones desordenadas (fase líquida-desordenada, Ld) y promoviendo fases más ordenadas (Lo).
3. Mecanismo de internalización:
   
   
   • En células NP-8, la internalización de los liposomas estuvo mediada principalmente por caveolina, mientras que en HepG-2 predominó la endocitosis dependiente de clatrina.
   • Las formulaciones con mayor proporción de 2-OHOA (liposomas 9:1) mostraron mayor eficacia en la internalización.
4. Eficacia anticancerígena:
   
   
   • Los liposomas 9:1 aumentaron significativamente la apoptosis en células NP-8 en comparación con el 2-OHOA no formulado.
   • En HepG-2, los liposomas 5:5 demostraron un impacto superior debido a diferencias en los mecanismos de endocitosis.
5. Baja toxicidad en células normales:
   
   
   • Los liposomas exhibieron una inhibición celular modesta en células normales (OUMS-36T), indicando una baja citotoxicidad.

Conclusión

Escenarios y plazos clave:

• Según las fechas de prioridad, las patentes relacionadas con el 2OHOA tendrían estas expiraciones (20 años desde la prioridad):
  
  
  • ES2673406T3: Expira el 9 de diciembre de 2028.
  • ES2401629A1: Expira el 7 de octubre de 2031.
  • WO2024189252A1: Expira el 14 de marzo de 2043.
• Restricción hasta la última expiración: Si las invenciones de los autores dependen del uso del 2OHOA en aplicaciones cubiertas por la patente más reciente (WO2024189252A1, oncología), no podrían explotar comercialmente sus invenciones hasta 2043 sin infringir la patente.

• Si los autores desarrollan una tecnología o aplicación que no infrinja las reivindicaciones específicas de las patentes actuales (por ejemplo, mediante el uso de compuestos similares pero no cubiertos, nuevas formulaciones, o aplicaciones distintas), podrían explotar sus invenciones inmediatamente, siempre que:
  • No utilicen métodos, composiciones o aplicaciones protegidas por las patentes.
  • Realicen un análisis exhaustivo de libertad para operar (freedom to operate, FTO), asegurándose de que no violan derechos de propiedad intelectual existentes.

• Antes de la expiración de las patentes, los autores podrían negociar una licencia no exclusiva con Laminar o el titular de las patentes para explotar sus invenciones legalmente. Esto sería especialmente relevante si desean comenzar antes de los plazos de expiración.

Plazos estimados de libertad para operar sin permiso

• Para la mayoría de los usos del 2OHOA, los autores deberán esperar hasta 2043, cuando expire la patente WO2024189252A1.
• Si las invenciones están relacionadas exclusivamente con aplicaciones metabólicas (como la diabetes, protegidas por la ES2673406T3), podrían comenzar después de 2028.

Conclusión

1. Áreas clave de colaboración

• Optimización de la formulación:
  • Incorporación del 2OHOA en sistemas de liberación controlada (p. ej., nanopartículas, liposomas) para maximizar su biodisponibilidad en tumores y reducir efectos secundarios.
  • Uso de co-terapias con medicamentos quimioterapéuticos (cisplatino, temozolomida) o inmunoterapias para mejorar la eficacia.
• Diseño de combinaciones personalizadas:
  • Aprovechando las propiedades del 2OHOA para modular lípidos de membrana, podría combinarse con terapias dirigidas que dependan de cambios en las membranas celulares.

• Exploración de nuevos tipos de cáncer, como cánceres resistentes a tratamientos actuales (cáncer de páncreas, glioblastoma).
• Desarrollo de terapias combinatorias personalizadas basadas en perfiles genéticos o moleculares específicos del tumor.

• Uso de nuevas sales del 2OHOA (como la sal de sodio ya mencionada) o derivados estructurales para aumentar su estabilidad y tiempo de acción en el organismo.

2. Prolongación de la protección y comercialización

• Si el acuerdo resulta en una mejora significativa (nueva formulación, nueva aplicación terapéutica, combinación terapéutica innovadora), estas podrían ser patentadas de manera independiente.
• Ejemplo: Una patente sobre un liposoma de 2OHOA dirigido específicamente a glioblastomas podría proteger esta tecnología por 20 años adicionales.

• Si el 2OHOA o una mejora obtiene una nueva aprobación regulatoria en el ámbito farmacéutico, podría solicitarse un CCP en mercados clave (UE, EE.UU.), lo que otorgaría hasta 5 años adicionales de exclusividad.

• Nuevos ensayos clínicos requeridos para las mejoras en el 2OHOA podrían otorgar 8 a 10 años de exclusividad de datos en mercados como la UE, impidiendo que competidores utilicen estos datos para sus registros regulatorios.

3. Estrategia regulatoria y comercial

• Un acuerdo permitiría optimizar las estrategias regulatorias para obtener aprobaciones en mercados emergentes (Asia, América Latina), ampliando la comercialización más allá de los mercados tradicionales.

• Una mejora del 2OHOA como terapia combinatoria podría posicionarlo como una opción premium en protocolos estándar para el tratamiento de cánceres difíciles de tratar.

• Si las mejoras incluyen sistemas de liberación o aplicaciones en diferentes tipos de tumores, el 2OHOA podría ser la base de una plataforma tecnológica para tratar múltiples indicaciones oncológicas.

Impacto en la comercialización a largo plazo

• La combinación de nuevas patentes, exclusividad de datos y CCP podría extender la comercialización del 2OHOA mejorado hasta 2048 o más.

• Nuevas indicaciones y combinaciones aumentarían significativamente el potencial de mercado, atrayendo inversores y socios farmacéuticos.

• La colaboración crearía una base de investigación que permitiría iterar continuamente sobre el 2OHOA y sus aplicaciones, manteniéndolo competitivo frente a nuevos tratamientos oncológicos.

Conclusión